Akademik Veri Yönetim Sistemi
Özden B. (Yürütücü)
TÜBİTAK Projesi, 2025 - 2026
Yaşlanma, zamana bağlı olarak hücre, doku ve organlarda hasar birikiminin artması sonucu genel bir fonksiyonel düşüş olarak tanımlanan ve ilerleyen aşamalarda dokularda işlev bozukluğuyla sonuçlanan bir süreçtir. Yaşlanma sürecinde homeostazinin sağlanması zorlaştığından yaşlanma süreci kanser gibi patolojik hastalıklarla ve hatta ölümle sonuçlanabilmektedir. Yaşlanmanın belirtilerinden biri olan hücresel senesens, hücre döngüsünün kalıcı bir şekilde tutuklanmasına neden olan ve senesens ile ilişkilendirilmiş sekretuar fenotip (SASP) olarak adlandırılan sekrotomun salgılanması sonucu bazı fenotipik değişiklikleri tetikleyen bir stres tepkisidir. Yaşlanma belirtilerini baskılayarak ömür uzunluğunu arttırmayı hedefleyen spesifik ilaç tedavileri yaşlanma karşıtı müdahaleler arasında yer almaktadır. Örneğin, senolitikler olarak isimlendirilen kimyasallar grubu yaşlanmayı geciktirmek, ömür uzunluğunu arttırmak ve söz konusu genel fonksiyonel düşüşü sınırlandırmak için spesifik olarak senesent hücreleri hedeflemek amacıyla kullanılmaktadır. Senolitikler SASP gibi senesens belirteçlerini baskılama üzerine bir etki mekanizmasına sahiptir. Potansiyel bir senolitik olan 17-dimetilaminoetilamino-17-demetoksigeldanamisin hidroklorür (17-DMAG) protein homeostazisinin düzenlenmesinde rol oynayan moleküler şaperon Isı şoku protein 90 (HSP90)’ın ATPaz aktivitesini inhibe ederek istemci proteinlerin bozunumuna sebep olmaktadır. Hücresel senesensin yanı sıra mitokondriyal işlev bozukluğu da yaşlanma için bir belirteç olarak kabul edilmektedir. Mitokondriyal işlev bozukluğu, hücre içerisinde reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini arttırmaktadır. ROS artışı, hücre yapısında bozukluklara yol açarak yaşlanma sürecine katkı sağlamaktadır. Söz konusu hücresel bozulmalara bir örnek olan lipit peroksidasyonu sonucunda lipofuksin agregatlarının birikimi yaşlanma sonucunda meydana gelen bir oluşumdur. 17-DMAG uygulaması sonrasında HSP90’ın inhibe edilmesi ile katlanmamış protein agregatlarının oluşması endoplazmik retikulum (ER) stresinde artışa ve mitokondriyal homeostazinin bozulması sonucu reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretiminde artışa neden olmaktadır. 17-DMAG'in söz konusu etki mekanizmaları üzerinden normal hücrelerden ziyade kanser hücrelerinde ve özellikle senesent hücrelerde apoptozu tetikleyerek hücre ölümüne sebep olduğu raporlanmaktadır. Buna ek olarak, ROS üretimi sonucunda ömür uzunluğunun düzenlenmesinde rol oynayan antioksidan enzimlerin anlatımının arttığı bilinmektedir. Bahsi geçen çalışmalar sebebi ile 17-DMAG oldukça güçlü bir yaşlanma karşıtı tedavi stratejisi potansiyeli bulundurmaktadır. Söz konusu proje önerisi kapsamında, 17-DMAG isimli kimyasalın Caenorhabditis elegans model organizmasında potansiyel senolitik etkilerinin araştırılması ve elde edilen verilerden yola çıkılarak 17-DMAG’in yaşlanma karşıtı etkilerinin aydınlatılması amaçlanmaktadır. Kimyasalın potansiyel senolitik etkisine ek olarak ROS miktarı artışı üzerinden antioksidan enzimlerin anlatımını etkileyerek de ömür uzunluğunu arttırdığı öngörülmektedir. Proje çıktıları 17-DMAG’in etki mekanizmasının daha iyi anlaşılmasını sağlayacak ve ileri çalışmalar için yol gösterici olacaktır.