Akademik Veri Yönetim Sistemi
Bal E., Kibar C.(Yürütücü), Yılmaz D.
TÜBİTAK Projesi, 2024 - 2025
Kanser, hücrelerin kontrolsüz bir
şekilde çoğalmasıyla ortaya çıkan bir malignitedir. Meme kanseri ise kadınlarda küresel olarak en sık teşhisi konulan kanser türü olarak
bilinmektedir. Meme kanserinin alt tipleri
dahil olmak üzere birçok hücre profili, östrojen reseptörü (ER), progesteron
reseptörü (PR) ve insan
epidermal büyüme faktörü reseptörü- 2 (HER2) gibi
reseptörlerin hücredeki ekspresyonlarının varlığı ya da yokluğuyla
sınıflanmaktadır. Üç reseptörün hücredeki ekspresyon profili, meme kanseri
özelinde alt tiplerde gözlemlenen prognoz, büyüme hızı, tümör oluşturma
potansiyeli ve metastaz riski gibi önemli faktörleri etkilemektedir. Son yıllarda meme kanserini önleme alanında başarılı
sonuçlar elde edilmiş olsa da üç reseptörü de eksprese etmeyecek şekilde
reseptör profili gösteren “triple negatif meme kanseri”ne (TNBC) karşı etkili
kesin tedavi hala bulunamamaktadır. Ferroptoz,
son yıllarda keşfedilen demir bağımlı bir hücre ölüm çeşidi olarak
bilinmektedir. Ferroptozu
tetikleyen faktörler arasında glutatyon peroksidazın çeşitli yollardan
tetiklenmesiyle antioksidan kapasitede azalma meydana gelmesinin sonucunda
hücrelerde lipid ROS (reaktif oksijen türleri) birikiminin gerçekleşmesidir. Bu
ROS birikimi hücrelerde oksidatif komponent bağımlı hücre ölümüne sebep
olabilmektedir. Ferroptozun fosfolipid
hidroperoksidaz GPX4 tarafından lipid peroksit gideriminin kaybı, redoks aktif
demirinin varlığı ve poliensatüre yağ asidi (PUFA) içeren fosfolipitlerin
oksidasyonu gibi üç önemli hallmark özelliği
gösteren belirleyicisi vardır. Warfarin ise
kan pıhtılaşması riski yüksek olan kanser hastalarına dünya üzerinde en sık
uygulanan antikoagülan ilaçtır. Warfarinin etki ettiği hedef protein, vitamin K
epoksid redüktaz kompleksi 1 (VKORC1) olarak adlandırılır ve bu enzim vitamin K
döngüsünde reaksiyon verimini regüle etmektedir. Son zamanlarda yapılan
çalışmalarda warfarinin VKORC1L1’in inhibe edilmesiyle ferroptozu indüklediği
ve bu şekilde tümör büyümesini baskılama potansiyeli gösterdiği bilim dünyasına
sunulmuştur. Bu sebeple warfarinin VKORC1L1'i inhibe edebilmesi ve ferroptozu
tetiklemesiyle primer bir kanser tedavisi olarak bir potansiyel
taşıyabileceğinin önemi vurgulanmaktadır. Fakat bu potansiyel in vitro olarak meme kanseri üzerinde
detaylı şekilde incelenmemiştir. Projemizde ise tam da bu temel üzerine kurulu
olacak şekilde antikoagülan bir ilaç olan warfarin ilacının ferroptoz
üzerindeki etkisinin triple pozitif BT-474 ve triple negatif MDA-MB-231
hücrelerinde karşılaştırmalı olarak incelenmesi amaçlanmaktadır. Bu amaç
doğrultusunda söz konusu hücre hatlarında warfarin için optimum dozlar
belirlenip hücreler üzerinde hücre proliferasyon hızı, koloni oluşturma
potansiyeli, hücre canlılığı, hücre sağkalımı gibi çeşitli hücre özellikleri
araştırılıp iki hücre hattı arasında karşılaştırma yapılacaktır. Sonraki
hedeflerde ise warfarin ilacının VKORC1’in yanı sıra ferroptoz yolağındaki
diğer protein ekspresyonlarına nasıl bir etkisinin olduğunu belirlemek ve bu
etkinin her iki hücre hattında immünoblotlama yöntemiyle karşılaştırılması
bulunmaktadır. Elde edilecek sonuçların farklı
reseptör profili gösteren iki meme kanseri hücre hattında (BT-474 ve
MDA-MB-231) warfarin terapisi yanıtlarının ne yönde ve nasıl değişeceği
hakkında önemli ipuçları vereceği ve literatürde bu konudaki boşluğu doldurmaya
yönelik olumlu katkı sağlayacağı ön görülmektedir.